Establecer redes de investigación colaborativa en atención primaria tiene el potencial de mejorar la eficacia, eficiencia y aturaleza centrada en el paciente de la atención sanitaria. El consorcio INTRePID, establecido en 2020, es una coalición dinámica de expertos en atención primaria que actualmente proceden de Argentina, Australia, Brasil, Bélgica, Canadá, Chile, China, Ghana,
Indonesia, Israel, Japón, México, Noruega, Perú, España, Singapur, Suecia, Togo, Uganda, Reino Unido, Estados Unidos y Estados Unidos, con nuevos países que se unen continuamente. Su misión común es llevar a cabo investigaciones omparativas internacionales en atención primaria para mejorar la comprensión y promover cambios positivos. Los países participantes prroporcionan datos agregados, y por tanto no personales, sobre las visitas de atención primaria en su país para análisis itrospectivos. Para cada país participante, la población del estudio incluye a todas las personas que reciben servicios de tención primaria desde 0 hasta 100+ años y de ambos sexos, y todos los datos de interés desde 2018 hasta los datos más recientes
disponibles con actualizaciones regulares. Las variables de interés para este proyecto consisten en el recuento mensual de visitas clasificado por 1) datos demográficos de los pacientes, 2) indicadores socioeconómicos, 3) modalidad de atención recibida y 4) problemas de salud registrados durante la visita relacionados con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el asma, la esteatisis hepática asociada a disfunción metabólica (anteriormente conocida como hígado graso no alcohólico) y la demencia. Investigaciones recientes realizadas dentro del consorcio INTRePID han aportado valiosas perspectivas sobre diversos aspectos de la atención primaria, como la adopción variable de la atención virtual en respuesta a la pandemia en distintos países o el impacto de la pandemia en consultas de salud mental, prácticas preventivas y enfermedades crónicas. Estos hallazgos no solo contribuyen al cuerpo de conocimiento en atención primaria, sino que también informan las decisiones políticas y las prácticas sanitarias en todo el mundo. Al unirse a sus esfuerzos colaborativos, IDIAP Jordi Gol tendrá acceso a una gran cantidad de datos y experiencia de investigadores líderes en atención primaria de todo el mundo.

Rationale and background
Venlafaxine is a dual-acting serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) indicated for the treatment of depression, prevention of relapse and prevention of recurrence of depression, anxiety or generalized anxiety disorder, social anxiety disorder, and panic disorder.
Venlafaxine has a dose-dependent pharmacodynamic profile. At lower doses it primarily inhibits serotonin reuptake, while at higher doses (=150 mg/day), it additionally inhibits norepinephrine reuptake and exerts weak inhibitory effects on dopamine reuptake.
Several cardiovascular effects are already labelled in section 4.8 of the Summaries of product characteristics (SmPC ) in Europe, e.g., tachycardia and hypertension, Torsade de pointes, ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, prolonged QT, and stress cardiomyopathy (Takotsubo cardiomyopathy).
A published case series and spontaneously reported cases (e.g., EudraVigilance, Vigibase, company global pharmacovigilance safety database) suggest an association between venlafaxine and cardiotoxicity (heart failure, cardiomyopathy other than Takotsubo). An observational study using high-quality data from the DARWIN EU network could add important further evidence to evaluate the potential association.
The European Medicines Agency (EMA) has therefore requested a study to estimate the association between venlafaxine and heart failure/cardiomyopathy, using mirtazapine, which is indicated for the treatment of depression, as active comparator.
Research question and objectives
Research question
Is the new use of venlafaxine associated with an increased risk of incident heart failure compared to new use of mirtazapine?
Objectives
The study aims to assess the potential association between venlafaxine and incident heart failure among adults.
The specific objectives of this study are:
1) To characterise both new venlafaxine and mirtazapine users separately at the time of treatment start (in terms of demographics, pre-defined comorbidities/conditions of interest and drug utilisation), overall and stratified for condition of interest, age group and sex.
2) To assess the risk of incident heart failure and cardiomyopathy between new users of venlafaxine vs. new users of mirtazapine, stratified for condition of interest, age group, sex, history of cardiovascular (CV) disease and previous Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI) use.
Methods
Study design
•Patient-level characterisation (Objective 1)
•New user active comparator cohort study (Objective 2)
Index date will be the date of first prescription of venlafaxine or mirtazapine, and individuals are followed up until date of last data availability, drug discontinuation, outcome occurrence, death, or end of study period.
Population
IMP-226-CT V04
The study population will include all individuals with a recorded first prescription for venlafaxine or mirtazapine within the study period from 01/01/2010 up to the end of data availability who meet the eligibility criteria at study entry.
Other eligibility criteria are:
•At least 365 days of data source history prior to index date.
•Aged = 18 years at index date.
•No prescription / dispensation of other antidepressants recorded in the data source in the year before index date – except SSRIs, which are permitted.
•No diagnosis or record of heart failure or cardiomyopathy ever recorded in the data source before index date (Objective 2).
•No prescription/dispensation record of both venlafaxine and mirtazapine at index date.
For Objective 2, a sensitivity analysis will be conducted requiring 5 years of prior history for those countries where such data is typically available (Denmark, Sweden, Finland).
Variables
Exposure:
•Venlafaxine (exposure) [ATC-code: N06AX16]
•Mirtazapine (active comparator) [ATC-code: N06AX11]
Outcome:
•Objective 1: Summarised patient characteristics at index date
– Objective 2: o Primary outcome: Incident heart failure (any)
– Secondary outcomes: broad/narrow definitions for incident heart failure; incident cardiomyopathy (broad, primary), HF hospitalisation
Data sources
1. Denmark: Danish Data Health Registries (DK-DHR)
2. Finland: Finnish Care Register for Health Care (FinOMOP-THL)
3. Spain: Base de Datos para la Investigación Farmacoepidemiológica en el Ámbito Público (BIFAP)
4. Spain: The Information System for Research on Primary Care (SIDIAP)
5. Sweden: Health Impact – Swedish Population Evidence Enabling Data-linkage (HI-SPEED)
6. The United Kingdom: Clinical Practice Research Datalink GOLD (CPRD GOLD)
Study size
Based on a preliminary feasibility assessment, the expected number of person counts for venlafaxine in the data sources included in this study range from 184,600 (HI-SPEED) to 303,200 (CPRD GOLD). The expected number of person counts for mirtazapine in the data sources included in this study range from 266,900 (SIDIAP) to 1,088,000 (BIFAP). The expected number of person counts for heart failure in the data sources included in this study range from 252,200 (CPRD GOLD) to 936,600 (BIFAP).
In the DARWIN P3-C3-001 (Adverse events of special interest) study, background rates of incident heart failure were estimated to be 138 per 100,000 person-years in CPRD GOLD and 386 per 100,000 person-years in SIDIAP. Using these incidence rates, with an alpha of 0.05, power of 80%, and follow up of 10 years, 30,806 and 10,708 patients in each treatment group are required to detect a hazard ratio of 1.2 in CPRD GOLD and SIDIAP, respectively. Using the same parameters, to detect a hazard ratio of 1.5, 5,589 patients in CPRD GOLD and 1,936 patients in SIDIAP for each treatment group are required, respectively.
Statistical analysis
IMP-226-CT V04
A minimum cell count of 5 will be used when reporting results, with any smaller count reported as “<5” and zero counts as “0”. All results will be presented separately by data source. For objective 2, random-effects meta analyses will be conducted to pool results. Objective 1: A summary of patient characteristics will be provided. Covariates of interest will also be reported as counts and proportions, including demographics, pre-defined comorbidities (incl. cardiovascular diseases) and comedication, and drug utilisation, stratified separately by indication (depression/anxiety) and age group. CohortCharacteristics and DrugUtilisation R packages will be used. Objective 2: We will use large-scale propensity score matching (PS) to address confounding from observed covariates, and match venlafaxine vs. mirtazapine patients based on a combination of pre-defined key variables for exact matching [age bands, sex, calendar year, history of CV disease, previous SSRI use, condition of interest (depression/anxiety)], and data-driven analyses of confounders based on the exposure with treatment use. Among the PS matched population, Poisson regression will be used to estimate incidence rates for the outcomes of incident heart failure (HF) and cardiomyopathy among the two treatment groups of new users of venlafaxine and mirtazapine. Cox proportional hazards modelling will then be used to estimate hazard ratios (HRs) for incident HF and cardiomyopathy, respectively. Results will be stratified for age, sex, history of CV disease, previous SSRI use and condition of interest (depression/anxiety). The proportional hazards assumption will be tested using visual inspection of log-log plots. In the scenario that the assumption is violated, Incidence Rate Ratios (IRR) will be calculated using Poisson regression and presented alongside the HR. To detect residual confounding, Negative Control Outcome (NCO) analyses will be conducted for each outcome among the overall population and subgroups of previous SSRI use and condition of interest. A sensitivity analysis with a population restricted to 5 years of prior history will be conducted for the overall population for each outcome in HI-SPEED, DK-DHR and FinOMOP-THL All results will be presented separately by data source. For objective 2, random-effects meta analyses will be conducted to pool results.

Antecedents. La depressió constitueix un dels trastorns mentals més prevalents i representa un problema rellevant de salut pública. En els casos lleus i moderats, l’abordatge se sol dur a terme principalment en l’àmbit de l’atenció primària. Tanmateix, l’accés a intervencions psicològiques basades en l’evidència, especialment de manera precoç i accessible, continua sent limitat. En aquest context, l’eina iFightDepression®, desenvolupada per l’European Alliance Against Depression i implementada en més de 100 regions de 15 països, es presenta com una intervenció guiada en línia basada en la teràpia cognitivoconductual, destinada a persones amb símptomes depressius lleus o moderats derivades pel seu metge o metgessa de família.
Hipòtesi. L’ús de l’eina iFightDepression® produirà una millora dels símptomes depressius després de sis setmanes d’utilització, en comparació amb la situació basal, mesurada mitjançant les puntuacions del qüestionari PHQ-9.
Objectius. L’objectiu principal de l’estudi és millorar les puntuacions de depressió segons el PHQ-9 en pacients amb depressió lleu o moderada durant un període de sis setmanes després del registre inicial a l’eina guiada iFightDepression®.
Metodologia. Aquest assaig s’emmarca dins del projecte més ampli MENTBEST, orientat a prevenir el suïcidi i reduir la depressió en la població general de Santa Coloma de Gramenet i en quatre regions addicionals d’Albània, Estònia, Grècia i Irlanda. Es tracta d’un estudi prospectiu, controlat i no aleatoritzat. Un dels components centrals del projecte és la implementació de l’eina iFightDepression® en l’atenció primària com a recurs guiat per al maneig de símptomes depressius lleus i moderats.
Determinacions. Els criteris d’inclusió són els següents: diagnòstic de depressió lleu o moderada (codis F32.0, F32.1, F33.0 i F33.1), edat igual o superior a 15 anys, disposar d’accés a internet i haver signat el consentiment informat. Els criteris d’exclusió inclouen depressió greu, suïcidabilitat aguda i dependència actual de substàncies. Les derivacions es realitzen mitjançant el sistema segur REDCap, i el consentiment informat és preceptiu abans que la persona sigui convidada a utilitzar l’eina. La simptomatologia depressiva s’avalua amb el qüestionari autoadministrat Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9), disponible en el moment del registre i sis setmanes després.
Anàlisi estadística. Es durà a terme una anàlisi de variància de mesures repetides (ANOVA) en la mostra de participants que completin el PHQ-9 tant al registre com al cap de sis setmanes o més, amb la finalitat de comprovar si els símptomes depressius milloren. Addicionalment, s’aplicarà una regressió lineal múltiple per analitzar si el canvi en els símptomes varia segons variables rellevants com el gènere, l’edat, la dosi mínima d’ús o la satisfacció.
Resultats esperats. S’espera que les persones amb depressió lleu o moderada presentin una reducció dels símptomes depressius al cap de sis setmanes d’ús guiat de l’eina respecte a la puntuació inicial.
Aplicabilitat i rellevància. L’estudi és especialment aplicable a pacients amb símptomes depressius lleus o moderats atesos als centres d’atenció primària de Santa Coloma de Gramenet que disposin de competències digitals bàsiques i puguin utilitzar alguna de les llengües disponibles a l’eina. La seva rellevància rau en el fet que iFightDepression® podria constituir un recurs addicional viable i eficaç per al maneig de la depressió lleu o moderada, complementant els tractaments farmacològics i altres intervencions prescrites des de l’atenció primària.Proyecto Horizon Europe de IMIM, sin financiacion para idiap la convocatoria es Boosting mental health in Europe in times of change

HORIZON-HLTH-2022-STAYHLTH-01-01-two-stage https://cordis.europa.eu/project/id/101080651